Seperti yang kita ketahui, secara bahasa, toksik berarti racun dan kita akan bahas mengenai efek toksik obat. Berefek toksik artinya obat bisa menyebabkan keracunan. Dalam dunia farmasi dan kedokteran, beda antara obat dan racun ada pada dosis. Jika obat digunakan pada dosis yang melebihi dosis terapinya, obat tersebut akan berefek sebagai racun.
Obat bisa menyebabkan keracunan pada berbagai anggota tubuh terutama anggota tubuh yang banyak dilewati oleh aliran darah.
Contonhya, adalah ginjal (oleh obat cefalexin, cisplatin, gentamisin); hati (contoh obat parasetamol, isoniazid, clorpromazin); paru-paru (contoh amiodaron, bleomisin); sistem reproduksi (contoh obat kanker bisa menimbulkan fertilitas pada pria); dan lain-lain.
Efek toksik, atau toksisitas suatu obat dapat diidentifikasi melalui pemantauan batas terapeutik obat tersebut dalam plasma (serum). Tetapi, untuk obat-obat yang mempunyai indeks terapeutik yang lebar, batas terapeutik jarang diberikan.
BACA: Perbedaan Obat dan Racun
Untuk obat-obat gang mempunyai indeks terapeutik sempit, seperti antibiotika aminoglikosida dan antikonvulsi, batas terapeutik dipantau dengan ketat. Jika kadar obat melebihi batas terapeutik, maka efek toksik kemungkinan besar akan terjadi akibat dosis yang berlebih atau penumpukan obat.
1. Spektrum Efek Toksik
Berbagai jenis efek toksik dapat dikelompokkan menurut organ sasarannya, mekanisme kerjanya, atau ciri-ciri lain.
a. Efek lokal dan Sistemik
Beberapa bahan kimia dapat menyebabkan cedera pada tempat bahan itu bersentuhan dengan tubuh. Efek lokal ini dapat diakibatkan oleh senyawa kaustik, misalnya pada saluran pencernaan, bahan korosif pada kulit, serta iritasi gas atau uap pada saluran napas.
Efek lokal ini menggambarkan perusakan umum pada sel-sel hidup. Efek sistemik terjadi hanya setelah toksikan diserap dan tersebar ke bagian lain tubuh.
Pada umumnya toksikan hanya mempengaruhi satu atau beberapa organ saja. Organ seperti itu dinamakan “organ sasaran”.
Kadar toksikan dalam organ sasaran tidak selalu yang paling tinggi. Contohnya, organ sasaran metil merkuri adalah SSP, tetapi kadar metil merkuri di hati dan ginjal jauh lebih tinggi.
b. Efek berpulih dan Nirpulih
Efek toksik disebut berpulih (reversibel) jika efek itu dapat hilang dengan sendirinya. Sebaliknya, efek nirpulih (ireversibel) akan menetap atau justru bertambah parah setelah pajanan toksikan dihentikan.
Efek nirpulih diantaranya karsinoma, mutasi, kerusakan saraf, dan sirosis hati. Beberapa efek digolongkan nirpulih walaupun kadang dapat hilang beberapa waktu setelah pajanan toksikan dihentikan.
Misalnya efek insektisida golongan penghambat kolinesterase yang disebut “ireversibel”, karena menghambat aktivitas enzim untuk jangka waktu yang sama dengan waktu yang dibutuhkan untuk sintesis dan mengganti enzim tersebut.
Efek toksikan dapat berpulih bila tubuh terpajan pada kadar yang rendah atau untuk waktu yang singkat. Sementara, efek nirpulih dapat dihasilkan pada pajanan dengan kadar yang lebih tinggi atau waktu yang lama.
c. Efek Segera dan Tertunda
Banyak toksikan menimbulkan efek segera, yaitu efek yang timbul segera setelah satu kali pajanan.
Contohnya, keracunan sianida. Sedangkan efek tertunda timbul beberapa waktu setelah pajanan. Pada manusia, efek karsinogenik pada umumnya baru nyata jelas 10-20 tahun setelah pajanan toksikan.
Pada hewan pengerat pun dibutuhkan waktu beberapa bulan untuk timbulnya efek karsinogenik.
d. Efek Morfologis, Fungsional, dan Biokimia
Efek morfologis berkaitan dengan perubahan bentuk luar dan mikroskopis pada morfologi jaringan. Berbagai efek jenis ini, misalnya nekrosis dan neoplasia, bersifat nirpulih dan berbahaya.
Efek fungsional biasanya berupa perubahan berpulih pada fungsi organ sasaran. Oleh karena itu pada penelitian toksikologi, fungsi hati dan ginjal selalu diperiksa (misalnya, laju ekskresi zat warna).
Oleh karena efek fungsional biasanya berpulih, sedangkan efek morfologis tidak, beberapa penelitian dilakukan untuk mengetahui apakah perubahan fungsional dapat diketahui lebih dini, atau dapat dideteksi pada hewan dalam dosis yang lebih rendah daripada dosis yang menyebabkan perubahan morfologis.
Walaupun semua efek toksik berkaitan dengan perubahan biokimiawi, pada uji toksisitas rutin, yang dimaksud dengan “efek biokimiawi” adalah efek toksik yang tidak menyebabkan perubahan morfologis. Contohnya, penghambatan enzim kolinesterase setelah pajanan insektisida organofosfat dan karbamat.
e. Reaksi Alergi dan Idiosinkrasi
Reaksi alergi (reaksi hipersensitivitas atau sensitisasi) terhadap toksikan disebabkan oleh sensitisasi sebelumnya oleh toksikan itu atau bahan yang mirip secara kimiawi.
Bahan kimia itu bekerja sebagai hapten dan bergabung dengan protein endogen membentuk antigen yang akan merangsang pembentukan antibodi. Pajanan berikutnya akan menghasilkan interaksi antigen-antibodi berupa reaksi alergi.
Jadi, reaksi ini berbeda dengan efek toksik biasa. Pertama, karena dibutuhkan pajanan awal, dan kedua, karena kurva dosis-respons yang khas, yang berbentuk sigmoid, tidak muncul pada reaksi alergi.
Walaupun demikian, pada sensitisasi kulit, dapat diperlihatkan adanya dosis ambang untuk induksi (pajanan awal) maupun untuk pajanan kedua.
Pada umumnya, reaksi idiosinkrasi didasari oleh faktor keturunan yang menyebabkan reaktivitas abnormal terhadap bahan kimia tertentu.
Contohnya, pada orang yang kekurangan NADH methemoglobinemia reduktase yang sangat peka terhadap nitrit dan bahan kimia lain sehingga terjadi methemoglobinemia.
f. Respon Bertingkat dan Respon Kuantal
Pengaruh terhadap berat badan, konsumsi makanan, dan pengambatan enzim merupakan contoh respon bertingkat. Sedangkan mortalitas dan pembentukan tumor adalah contoh respon kuantal (ada atau tidak sama sekali).
Reaksi ini mengikuti kurva hubungan dosis-respons. Jadi jika dosisnya naik, begitu pula responsnya, baik dari segi proporsi populasi yang bereaksi, maupun dari segi keparahan respon bertingkat tadi.
Bahkan efek toksik tambahan akan timbul kalau dosisnya meningkat. Contohnya kekurangan vitamin C akan mengakibatkan gejala defisiensi, tetapi kelebihan vitamin akan segera dibuang melalui urin.
2. Organ Sasaran
Neuron dan otot jantung sangat bergantung pada adenosis trifosfat (ATP), yang dihasilkan oleh oksidasi mitokondria; kapasitasnya dalam metabolisme anaerobik juga kecil, dan ion bergerak dengan cepat melalui membran sel.
Maka jaringan itu sangat peka terhadap kekurangan oksigen yang timbul karena gangguan sistem pembuluh darah atau hemoglobin (misalnya, keracunan CO) yang dapat timbul karena efek racun zat asing yang masuk ke tubuh masusia.
Demikian juga sel-sel yang membelah cepat, seperti sel-sel di sumsum tulang dan mukosa usus, sangat peka terhadap racun yang mempengaruhi pembelahan sel.
Saluran napas dan kulit merupakan organ sasaran bagi toksikan yang berasal dari industri dan lingkungan karena di sinilah terjadi penyerapan.
Berdasarkan satuan berat, volume darah di hati dan ginjal paling tinggi, sehingga ke dua organ itu paling banyak terpajan toksikan.
Lagi pula, fungsi metabolisme dan ekskresi pada kedua organ ini lebih besar, sehingga keduanya lebih peka terhadap toksikan.
Beberapa sel tertentu mempunyai afinitas yang tinggi terhadap zat kimia tertentu. Contohnya, pada saluran napas, sel-sel epitel alveolus tipe I dan II yang mempunyai sistem ambilan aktif untuk poliamin endogen, akan menyerap parakuat, yang struktur kimianya mirip. Proses ini dapat menyebabkan kerusakan jaringan alveoli walaupun parakuat masuk secara oral.
Untuk beberapa toksikan, bioaktivasi pada tempat-tempat tertentu mempengaruhi efeknya. Contohnya, berbagai insektisida organofosfat, seperti paration.
Mereka terutama mengalami bioaktivasi di hati, namun banyaknya enzim detoksikasi di tempat itu serta banyaknya tempat pengikatan yang reaktif, mencegah munculnya tanda-tanda keracunan yang nyata.
Di sisi lain, jaringan otak memiliki enzim-enzim bioaktivasi yang jauh lebih sedikit, akan tetapi karena bioaktivasi tersebut terjadi di dekat tempat sasaran yang kritis, yakni sinaps, manifestasi toksik yang paling menonjol dalam kelompok toksikan ini tampak pada sistem saraf.
3. Mekanisme Kerja Toksikan
Mekanisme kerja yang mendasari efek toksik biasanya dapat diketahui lewat berbagai perubahan di tingkat subseluler. Bagian yang potensial dipengaruhi adalah nukleus, mitokondria, lisozom, retikulum endoplasma, struktur subseluler lainnya, dan membran plasma.
Mekanisme ini juga bisa diklasifikasikan berdasarkan sifat kimia berbagai molekul sasaran yang berupa protein, koenzim, lipid, dan asam-asam nukleat.
a. Protein Struktural
Berbagai protein struktural, misalnya protein membran plasma dan membran organel, lebih sering dirusak oleh toksikan.
Kerusakan semacam ini menyebabkan terganggunya struktur maupun fungsi membran tersebut. Di lain pihak, kolagen protein struktural jarang terpengaruh.
b. Enzim
Enzim sering menjadi sasaran toksikan. Efek enzim ini mungkin spesifik, misalnya penghambatan kolinesterase. Efek itu mungkin reversibel, misalnya efek beberapa insektisida karbamat pada kolinesterase.
Penghambatan enzim yang ireversibel misalnya penghambat monoamin oksidase yang mengikat enzim tersebut secara kovalen. Efeknya mungkin tidak spesifik.
Contohnya, timbal dan merkuri adalah penghambat bermacam-macam enzim.
c. Carrier
Zat pembawa (carrier), misalnya hemoglobin, dapat dipengaruhi oleh toksikan melalui pengikatan kompetitif. Contohnya, CO dapat mengikat Hb di tempat oksigen biasanya terikat.
Karena afinitasnya terhadap Hb lebih besar, CO membuat Hb tidak aktif dan menimbulkan gejala-gejala kekurangan oksigen di jaringan.
d. Koenzim
Koenzim berperan penting dalam fungsi enzim yang normal. Kadarnya dalam tubuh dapat berkurang karena sintesisnya dihambat oleh toksikan.
Berbagai enzim yang fungsinya bergantung pada logam tertentu dapat dihambat oleh zat pengkelat (chelating agent), misalnya sianid dan ditiokarbamat, karena logam koenzimnya, misalnya tembaga dan zink, diikatnya.
e. Lipid
Peroksidasi asam lemak polienoat diperkirakan melandasi timbulnya nekrosis akibat sejumlah toksikan semacam karbon tetraklorida.
Kerusakan membran sel dapat terjadi setelah pajanan berbagai toksikan. Anestetik umum eter dan halotan, seperti halnya berbagai zat lipofilik lainnya, dapat menumpuk di membran sel dan mengganggu transpor oksigen dan glukosa ke dalam sel.
Sel-sel SSP sangat rentan terhadap menurunnya tekanan oksigen dan kadar glukosa sehingga segera terganggu oleh toksikan tersebut.
Ion merkuri dan kadmium membentuk kompleks dengan basa-basa fosfolipid dan memperluas permukaan membran, sehingga fungsinya berubah.
Membran sel dapat rusak setelah terpajan pelarut organik dan deterjen amfoterik. Ion timbal dapat meningkatkan kerapuhan eritrosit dan mengakibatkan hemolisis.
Fungsi hemoglobin sebagai pembawa oksigen akan hilang setelah hemoglobin lepas dari eritrosit yang mengalami hemolisis.
f. Asam Nukleat
Ikatan kovalen antara toksikan (misalnya zat penyebab alkilasi) dan DNA serta RNA yang sedang bereplikasi dapat mengakibatkan kerusakan yang parah seperti kanker, mutasi, dan teratogenesis. Toksikan semacam ini dapat juga memperlihatkan imunosupresif.
g. Lain-lain
Reaksi hipersensitivitas terjadi karena pajanan berulang-ulang terhadap zat tertentu atau terhadap zat yang berhubungan secara kimia.
Fenomena yang disebutkan belakangan ini dinamakan sensitisasi silang. Zat-zat korosif seperti asam dan basa kuat dapat merusak jaringan setempat dengan mengendapkan protein sel.
Akibatnya akan muncul iritasi pada jaringan di bawahnya. Saluran ginjal dan empedu akan tersumbat akibat pengendapan toksikan atau metabolitnya yang relatif sukar larut.
4. Reseptor
Telah lama diamati bahwa sejumlah racun menimbulkan efek biologis yang khas. Konsep zat “reseptor” sebagai tempat kerja zat kimia, pertama kali dikemukakan oleh John N. Langley.
Dia mengamati bahwa efek nikotin dan kurare pada otot rangka tidak berubah setelah saraf yang mengurus otot tersebut mengalami degenerasi; hal ini menunjukkan tidak terlibatnya ujung saraf seperti yang diyakini sebelumnya.
Selain itu, kontraksi otot yang diinduksi oleh rangsangan langsung tidak dipengaruhi oleh zat kimia tersebut.
Berdasarkan penelitian ini, disimpulkan bahwa “racun tidak berpengaruh pada protein kontraktil dalam otot, melainkan pada zat-zat lain di otot yang dapat disebut “zat reseptor”.
Reseptor berfungsi sebagai tempat sistem biologi yang dapat mengenali berbagai zat yang mempunyai sifat kimia khusus dan setelah berikatan dengan senyawa tertentu, memulai efek biologi tertentu.
Konsep reseptor sangat berguna dalam meningkatkan pengertian mengenai efek biokimia, fisiologi, dan farmakologi tertentu, serta berguna untuk pembuatan obat baru.
Ada banyak contoh efek toksik zat kimia yang bekerja melalui perantaraan reseptor yang berperan dalam fungsi fisiologis. Jadi, suatu agonis dapat menyebabkan efek toksik karena sulit terlepas dari reseptor, dan dengan demikian menghalangi kerja pembawa pesan.
Suatu antagonis dapat bersaing dengan pembawa pesan dalam menduduki tempat pada reseptor sehingga menghalangi kerja pembawa pesan ini. Selain itu, suatu toksikan dapat menyebabkan toleransi terhadap toksisitasnya dengan mengurangi jumlah reseptor.
Tabel berikut mendata obat-obat yang dapat menimbulkan efek buruk pada ibu menyusui dan bayinya.
Demikian penjelasan lengkap terkait efek toksik obat, semoga bisa menjawab pertanyaan sobat farmasis!
Penutup
Efek toksik obat, atau toksisitas suatu obat dapat diidentifikasi melalui pemantauan batas terapeutik obat tersebut dalam plasma (serum). Tetapi, untuk obat-obat yang mempunyai indeks terapeutik yang lebar, batas terapeutik jarang diberikan.
Untuk obat-obat gang mempunyai indeks terapeutik sempit, seperti antibiotika aminoglikosida dan antikonvulsi, batas terapeutik dipantau dengan ketat.
Jika kadar obat melebihi batas terapeutik, maka efek toksik kemungkinan besar akan terjadi akibat dosis yang berlebih atau penumpukan obat.
